恐懼和壓抑等情緒反應(yīng)是我們生活中對(duì)消極情況的正常心理和生理反應(yīng)。頻繁的急性情緒反應(yīng)是一種病理狀態(tài)，被稱為慢性應(yīng)激。長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激壓力會(huì)導(dǎo)致大腦中的各種神經(jīng)變化，增加抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)。精神疾病與免疫功能障礙密切相關(guān)，除了行為改變，慢性應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致免疫代謝和心血管系統(tǒng)的紊亂。目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種免疫因子在心理疾病中的生理功能,但仍不清楚外周T細(xì)胞在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)焦慮行為中的具體角色，如T細(xì)胞在慢性應(yīng)激下有何種變化；心理疾病中病理T細(xì)胞的特征是什么；這種病理性T細(xì)胞通過(guò)何種機(jī)制調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng)。

2019年10月31日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院靳津?qū)嶒?yàn)室聯(lián)合東南大學(xué)柴人杰實(shí)驗(yàn)室在Cell雜志發(fā)表了題為“Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究論文，揭示了CD4+ T細(xì)胞嘌呤合成代謝功能紊亂與慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的心理疾病之間的聯(lián)系。

實(shí)驗(yàn)中，利用多種動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)體內(nèi)缺少CD4+ T細(xì)胞的小鼠可以避免因外界壓力下的慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生心理疾病。CD4+T細(xì)胞主要存在于血液及各外周免疫器官中，主要功能是免疫監(jiān)控和宿主防御，在B細(xì)胞抗體的生成和CD8+T細(xì)胞的活化中發(fā)揮著重要的輔助功能。細(xì)胞中的線粒體為生命活動(dòng)提供了能量，對(duì)于細(xì)胞的正常發(fā)育與維持至關(guān)重要。

在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，小鼠體內(nèi)白三烯b4（LTB4）含量上升，使包括NaiveT細(xì)胞在內(nèi)的非炎性CD4+ T細(xì)胞線粒體分裂。代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組分析表明，CD4+ T細(xì)胞中線粒體分裂可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子IRF1累積，IRF1與Ada、Xdh和Pnp2啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合促使葡萄糖更多的通過(guò)戊糖磷酸途徑代謝，進(jìn)而從頭合成黃嘌呤。

慢性應(yīng)激焦慮模型中，小鼠血清黃嘌呤含量有顯著的上升。臨床證據(jù)也表明焦慮癥患者與健康對(duì)照組相比血清黃嘌呤水平升高。大量的研究發(fā)現(xiàn)大腦杏仁核在恐懼與焦慮的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用。壓力狀態(tài)下，CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)量嘌呤（包括次黃嘌呤和黃嘌呤）通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腦部，與腦左側(cè)杏仁核（大腦情緒處理中心）中少突膠質(zhì)細(xì)胞上的腺苷受體A1結(jié)合，引起少突膠質(zhì)細(xì)胞活化并增殖，繼而過(guò)度活化左側(cè)杏仁核區(qū)域神經(jīng)元導(dǎo)致焦慮癥狀。

該研究成果確定了慢性應(yīng)激如何影響CD4+ T細(xì)胞的線粒體形態(tài)，闡明了一種外周T細(xì)胞在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的焦慮樣行為中的具體作用。臨床治療精神疾病的大多數(shù)藥物直接針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常伴隨著許多副作用。加深對(duì)神經(jīng)發(fā)育、精神疾病與免疫生理功能之間聯(lián)系的理解，對(duì)了解抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機(jī)制并開(kāi)發(fā)新的治療藥物具有重要意義。

實(shí)驗(yàn)部分中，利用TG公司TissueFAXS Cytometry系統(tǒng)對(duì)左側(cè)杏仁核區(qū)域神經(jīng)元進(jìn)行成像和分析。

利用StrataQuest軟件對(duì)腦組織特定腦區(qū)尼氏染色神經(jīng)元進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別，并對(duì)其區(qū)域形態(tài)/密度進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，在Miga2TKO小鼠中杏仁核區(qū)顯著增大，以及神經(jīng)元數(shù)量增多。

Miga2或黃嘌呤的敲除直接作用于左側(cè)杏仁核區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞從而引起病理癥狀。

（A）WT,Miga2TKO 和CD4+ T cell-depleting Miga2TKO小鼠的腦組織全景圖。

（B）利用TissueFAXS Cytometry技術(shù)對(duì)左側(cè)杏仁核區(qū)域的神經(jīng)元數(shù)量及面積進(jìn)行定量分析。

（C）HE染色和尼氏染色樣本腦組織圖。

       由于腦組織中不同腦區(qū)神經(jīng)元形態(tài)、數(shù)量分布差異很大以及無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單的肉眼評(píng)估手段精準(zhǔn)定量分析神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)和數(shù)量，利用TissueFAXS Cytometry良好的補(bǔ)充了不足。通過(guò)大數(shù)據(jù)全景分析得到相關(guān)形態(tài)分布模式。