癌基因cMyc是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控約15%的人類基因表達，在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發(fā)揮重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通過轉(zhuǎn)錄以外的機制，來廣泛地調(diào)控基因的表達以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張華鳳課題組、高平課題組聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院段小濤課題組研究發(fā)現(xiàn)，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫復(fù)合酶（SDH complex）中的重要亞基SDHA乙酰化以及SDH復(fù)合酶失活，導(dǎo)致底物琥珀酸（succinate）的積累，進而上調(diào)組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水平以及基因的表達。機制方面，發(fā)現(xiàn)cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導(dǎo)致SDHA的乙?；缴仙?。

體內(nèi)外實驗證實，cMyc調(diào)控SDHA的乙?；稽cK335能夠顯著影響腫瘤進程。進一步分析臨床病人彌散性大B細(xì)胞瘤（DLBCL）樣本發(fā)現(xiàn)，高表達cMyc的DLBCLs中，SIRT3發(fā)揮著抑癌因子的功能，而K335位乙?；腟DHA發(fā)揮著促進腫瘤的作用。

實驗揭示了cMyc驅(qū)動的腫瘤發(fā)生過程中SDHA乙酰化修飾發(fā)揮的重要病理學(xué)作用。SDHA被認(rèn)為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經(jīng)結(jié)瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯(lián)系。

研究表明，至少在彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤中，SDHA通過乙?；Щ疃鴺O大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此，靶向乙酰化SDHA將可能為此類腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。

該文章于2020年3月16日發(fā)表在Nature Metabolism雜志（IF=22.154）上。

實驗部分利用TissueFAXS Cytometry技術(shù)對免疫組化樣本進行成像和定量分析。

實驗方法

將55個DLBCL樣品分為兩組，一組具有高Myc表達（27個樣品的MOD≥50％），另一組具有相對較低的Myc表達（28個樣品的MOD <50％）。免疫組化樣本圖像及分析結(jié)果顯示SIRT3蛋白呈陰性，而Lys 335-乙?；腟DHA和H3K4me3呈陽性，與Myc表達相關(guān)。

在對臨床DLBCL和正常淋巴結(jié)免疫組化樣本分析得出，在低Myc表達的DLBCL和高Myc表達的正常淋巴結(jié)樣本中，SIRT3蛋白水平逐漸下降，而Lys 335乙?；腟DHA和H3K4me3水平逐漸升高。

實驗數(shù)據(jù)

F：低表達Myc的DLBCL樣本、高表達Myc的DLBCL樣本和正常組織中的Myc，SIRT3，SDHA，SDHA和H3K4me3的Lys 335乙?；拿庖呓M化圖像。

G：利用HistoQuest軟件對f圖中的樣本進行平均強度定量分析。

使用HistoQuest軟件對圖像進行量化進一步提供了統(tǒng)計結(jié)果，表明Myc表達與SIRT3蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與DLBCLs中Lys 335乙?；腟DHA和H3K4me3水平呈正相關(guān)。 

       因此，臨床數(shù)據(jù)顯示Lys 335乙?；腟DHA可能作為彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤潛在的生物標(biāo)記物。

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0179-8#citeas